吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)，主要含有的化學(xué)成分有生物堿、苦味素、揮發(fā)油和黃酮類成分，其中生物堿為其主要活性成分。吳茱萸藥理作用較為廣泛，臨床上主要功效為止痛，止嘔。藥典記載吳茱萸有小毒，動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大劑量給予吳茱萸水煎液能造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物明顯肝損傷，其機(jī)制可能與過(guò)氧化損傷、炎性反應(yīng)因子介導(dǎo)、線粒體損傷、藥物-蛋白質(zhì)加合物的形成等相關(guān)。本文通過(guò)對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外與吳茱萸相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，概述了吳茱萸化學(xué)成分、藥理作用和肝毒性及其機(jī)制的研究進(jìn)展，為深入研究吳茱萸的藥理作用機(jī)制、肝毒性物質(zhì)及致毒機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。

吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸Euodia rutaecarpa(Juss)Benth、石虎Euodia rutaecarpa(Juss)Benth．var．officinalis(Dode)Huang或疏毛吳茱萸Euodia ru-taecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang的干燥近成熟果實(shí)。歸肝、脾、胃、腎經(jīng)。吳茱萸使用歷史較早，其始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歸屬于本草中品，具有溫中下氣止痛等功效。近代研究表明吳茱萸主要含有生物堿、苦味素、揮發(fā)油和黃酮等成分，其中吳茱萸堿和吳茱萸次堿為其主要活性成分。藥理學(xué)研究證明其有鎮(zhèn)痛抗炎、抗?jié)儭⒖鼓[瘤以及對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)等作用。隨著吳茱萸在臨床上的廣泛使用，其毒性也逐漸暴露出來(lái)?！侗静菥V目》記載吳茱萸:“多食沖眼又脫發(fā)也”“有小毒，動(dòng)脾火，病目者忌之”等。有關(guān)吳茱萸肝毒性臨床不良反應(yīng)報(bào)道和現(xiàn)代研究逐年增多。本文通過(guò)對(duì)吳茱萸的化學(xué)成分、主要藥理作用、所致肝毒性及其機(jī)制3個(gè)方面對(duì)吳茱萸研究概況進(jìn)行綜述。

1化學(xué)成分

1.1生物堿

生物堿類成分是吳茱萸中含有的主要成分也是指標(biāo)成分，其主要分為吲哚類生物堿、喹諾酮類生物堿。黃小龍等應(yīng)用高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-Q-TOF-MS/MS)對(duì)40余個(gè)主要峰進(jìn)行成分分析，最終從吳茱萸甲醇提取物中鑒定了21種生物堿，包括10種吲哚生物堿，10種喹諾酮生物堿，1種麻黃堿。蘇秀麗等采用UPLC-Q-TOF-MS法從吳茱萸80%乙醇提取物甲醇部位中共鑒定出25種成分，其中5-甲氧基-N-甲基色胺為首次從吳茱萸屬植物中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了2種生物堿類新化合物:1-甲基-2-［4-羥基-丁基］-4(1H)-喹諾酮和羥基吳茱萸新堿。

1.2苦味素

苦味素也是吳茱萸的重要指標(biāo)成分，其主要成分是檸檬苦素類化合物，包括檸檬苦素、12-α-羥基檸檬苦素、6-α-乙酰氧基-5-表檸檬苦素、吳茱萸苦素、吳茱萸內(nèi)酯醇、吳茱萸苦素乙酯、12-α-吳茱萸內(nèi)酯醇、6-β-乙酰氧基-5-表檸檬苦素等。李瓊等在吳茱萸未成熟果實(shí)中分離并鑒定了11個(gè)檸檬苦素化合物包括一個(gè)新化合物6α-乙酰氧基-12α-羥基吳茱萸內(nèi)酯醇1。

1.3揮發(fā)油

吳茱萸揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定，且隨吳茱萸產(chǎn)地、成熟度等變化而不同。有報(bào)道在疏毛吳茱萸果實(shí)揮發(fā)油中41種化合物，占比例的72.02%，其中占比最多的5種化合物分別為β-攬香烯、石竹烯氧化物、α-杜松油醇、地匙菌烯及芳樟醇，占比分別為10.3%、8.07%、7.13%、4.66%、3.58%。李斐等運(yùn)用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)測(cè)定了吳茱萸揮發(fā)油中所含的化學(xué)成分和其相對(duì)含量，在揮發(fā)油中共鑒定出48種化合物，占吳茱萸揮發(fā)油含量的93.99%，其中相對(duì)含量較高的成分有(Z)-羅勒烯(60.57%)、(E)-羅勒烯(9.11%)、月桂烯(5.94%)等，β-松油烯、里那醇為吳茱萸揮發(fā)油的首次報(bào)道化合物。此外，有研究認(rèn)為β-月桂烯、檸檬烯、β-反式-羅勒烯及石竹烯可以作為化學(xué)標(biāo)記性成分，用于區(qū)分和評(píng)估不同成熟度的吳茱萸果實(shí)。

1.4其他成分

吳茱萸中黃酮類成分的含量也較高，劉珊珊從吳茱萸水提物中分離并鑒定出檸檬黃素-3-O-β-D-木糖(1→2)-β-D-葡萄糖苷、檸檬黃素-3-O-［2-O-β-D-木糖-6-O-α-L-鼠李糖］-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素、金絲桃苷、蘆丁等14個(gè)黃酮及其苷類化合物。吳茱萸中還含有有機(jī)酸類物質(zhì)，有研究從吳茱萸果實(shí)的水提物中分離鑒定了11個(gè)化合物，包括綠原酸，新綠原酸，隱綠原酸，松柏苷，咖啡酸，槲皮素-3-O-α-D-吡喃阿拉伯糖苷等，其中隱綠原酸，松柏苷，槲皮素-3-O-α-D-吡喃阿拉伯糖苷為首次從該屬植物中分離得到。

2藥理作用

2.1對(duì)心血管系統(tǒng)作用

2.1.1對(duì)心臟的作用

林淑嫻等研究發(fā)現(xiàn)10mg/L和100mg/L的吳茱萸總堿能明顯抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞表面積和蛋白質(zhì)含量的增加，其保護(hù)心肌細(xì)胞保護(hù)作用可能與增加細(xì)胞一氧化氮(NO)的生成，促進(jìn)絲裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1的表達(dá)以及增加絲裂原活化蛋白激酶去磷酸化有關(guān)。此外，吳茱萸堿還對(duì)心肌細(xì)胞缺血具有一定保護(hù)作用。吳青青等發(fā)現(xiàn)1、5、10μmol/L的吳茱萸堿可增加缺氧24h后損傷的心肌細(xì)胞的活性，與對(duì)照組比較，能明顯減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IF-1)和白細(xì)胞介素-6(IF-6)等炎性反應(yīng)因子的轉(zhuǎn)錄，減少細(xì)胞凋亡數(shù)量，其機(jī)制可能是通過(guò)增加蛋白激酶B和AMP依賴蛋白激酶α的活性，抑制NF-κB的活性發(fā)揮其心肌保護(hù)作用。

2.1.2對(duì)血管的作用

吳茱萸次堿具有抑制血管生成和擴(kuò)張血管的作用。JiL等發(fā)現(xiàn)吳茱萸次堿可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的活性［IC50=(16.54±2.4)μmol/L］，對(duì)HUVEC的遷移和黏附具有顯著的抑制作用，并可在雞胚絨膜尿囊膜上對(duì)抗血管生成活性，其機(jī)制與吳茱萸次堿在體外能顯著抑制了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFＲ2)的活性并阻斷了VEGFＲ2介導(dǎo)的Akt/(mTOＲ)/p70s6k信號(hào)通路有關(guān)。吳茱萸次堿還有擴(kuò)張血管的作用，降鈣素基因相關(guān)肽(CGＲP)是最有效的血管舒張物質(zhì)，而吳茱萸次堿能通過(guò)刺激CGＲP合成和激活TＲPV1釋放而表現(xiàn)出血管舒張作用。此作用提示吳茱萸次堿具有開(kāi)發(fā)成為抗高血壓藥物的潛力。

2.2抗胃腸道潰瘍

Zhao Z等在吳茱萸堿抗?jié)冏饔玫难芯恐?，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能顯著對(duì)抗乙醇誘導(dǎo)的小鼠胃潰瘍，明顯改善胃部病變，防止胃組織氧化損傷、降低前列腺素E2(PGE2)，IL-6和TNF-α的水平，提高血清谷胱甘肽(GSH)，超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的水平，降低了血清中丙二醛(MDA)的含量，降低了胃組織中髓過(guò)氧化物酶(MPO)。其機(jī)制與吳茱萸堿能有效抑制乙醇引起的小鼠Ｒho，Ｒho激酶1、Ｒho激酶2，胞質(zhì)和細(xì)胞核中NF-κBp65的蛋白表達(dá)升高，通過(guò)Ｒho/NF-κB途徑改善抗氧化劑和抗炎狀態(tài)有關(guān)。Shen P等發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿對(duì)右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘發(fā)的結(jié)腸炎具有潛在的保護(hù)作用，吳茱萸堿處理可改善DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎(UC)小鼠的體質(zhì)量減輕，活動(dòng)指數(shù)下降，結(jié)腸長(zhǎng)度縮短，結(jié)腸病理?yè)p傷并提高M(jìn)PO活性，其作用機(jī)制與吳茱萸堿調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)和NLＲP3炎性小體抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)小帶閉合蛋白1(ZO-1)和閉合蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腸道緊密連接結(jié)構(gòu)的完整性，降低脂溶性脂多糖的濃度，重新平衡了大腸桿菌和乳桿菌的水平有關(guān)。此外也有研究表明吳茱萸堿可以逆轉(zhuǎn)壓力引起的胃腸道過(guò)度運(yùn)動(dòng)。