報(bào)道一種新結(jié)構(gòu)的7,7-二甲基吖庚環(huán)-2-酮中間體標(biāo)題化合物的合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷為原料，經(jīng)過Michael加成反應(yīng)、酯水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、酯交換反應(yīng)以及硝基還原反應(yīng)，合成得到目標(biāo)化合物。6步反應(yīng)總產(chǎn)率達(dá)到40%。產(chǎn)物及中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR、FT-IR、元素分析及ESI-MS表征。其中，Michael加成4-甲基-4-硝基戊酸的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步通過X-單晶衍射確定。并對每一步反應(yīng)條件進(jìn)行了簡單討論。該研究為吖庚環(huán)-2-酮類化合物的合成提供了一種新穎的中間體結(jié)構(gòu)。

吖庚環(huán)又稱作氮雜環(huán)庚烷，是一種常見的有機(jī)中間體[1]。吖庚環(huán)衍生物被廣泛的應(yīng)用于合成化學(xué)、材料化學(xué)和活性藥物分子結(jié)構(gòu)中[2,3,4]。作為一種吖庚環(huán)衍生物，吖庚環(huán)-2-酮不僅存在于天然活性產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)中[5]，也廣泛的存在于合成藥物分子中，例如廣譜的炎癥相關(guān)趨化因子抑制劑[6]、組織蛋白酶K抑制劑[7]、抗腫瘤活性分子[8]、重組凝血因子Xa（FXa）抑制劑[9]、降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑MK-0974[10,11]等。因而，通過適宜的方法合成新結(jié)構(gòu)的吖庚環(huán)-2-酮衍生物引起了合成工作者的廣泛關(guān)注[12,13,14,15,16]。為了進(jìn)一步研究吖庚環(huán)-2-酮類化合物在活性藥物分子合成中的應(yīng)用，本文報(bào)道一種新結(jié)構(gòu)的7,7-二甲基吖庚環(huán)-2-酮（下圖）中間體2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的合成方法。

本文以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷為原料，經(jīng)過Michael加成反應(yīng)、酯水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、酯交換反應(yīng)以及硝基還原，6步反應(yīng)得到7,7-二甲基吖庚環(huán)-2-酮的合成中間體2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1），反應(yīng)總產(chǎn)率為40%。產(chǎn)物及中間體結(jié)構(gòu)分別經(jīng)1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征，其中中間體4的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步通過X-單晶衍射確定。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

AV300/400型核磁共振儀（CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）、APEXIICCD型X-射線單晶衍射儀（德國Bruker公司）；Agilent7890A型氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國Agilent公司）；UltimaGlobalSpectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源，美國Waters公司）；XT4型顯微熔點(diǎn)測定儀（溫度計(jì)未校正，北京科儀電光儀器廠）；VarioEL型元素分析儀（德國Elementar公司）；NicoletiS10型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片，美國賽默飛科技公司)；RE52CS型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-III型循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿(mào)有限公司）。

丙烯酸甲酯、2-硝基丙烷（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）、芐基三甲基氫氧化銨水溶液（40%，上海泰坦科技股份有限公司）；2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮（米氏酸）、10%Pd/C、硼氫化鈉、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI）（阿達(dá)瑪斯試劑有限公司）；柱層析硅膠（300～400目，試劑級，青島海洋化工廠）；其他試劑均為市售分析純。

1.2合成方法

1.2.14-甲基-4-硝基戊酸甲酯（3）的合成

按照文獻(xiàn)[17]方法，在250mL的三口燒瓶中加入10.3g（120mmol）丙烯酸甲酯（2）、150mL二氧六環(huán)、8.4g（20mmol）40%芐基三甲基氫氧化銨水溶液、8.9g（100.0mmol）2-硝基丙烷，反應(yīng)體系在75℃下攪拌5h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，除去有機(jī)溶劑，加200mL水稀釋，乙酸乙酯萃取（200mL×3），有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸，得到粗品，再經(jīng)柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:20）分離純化，得到16.1g無色油狀液體化合物3，產(chǎn)率92%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.87(s,3H);2.38～2.24(m,4H);1.60(s,6H)。GC-MS，C7H13NO4，實(shí)測值（計(jì)算值），m/z:175.07（175.08）。

1.2.24-甲基-4-硝基戊酸（4）的合成

按照文獻(xiàn)[17]方法，在250mL的三口燒瓶中加入13.6g（77.7mmol）化合物3、200mLMeOH、20mLH2O、6.2g（155.0mmol）NaOH，反應(yīng)體系在室溫下攪拌4h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸除去有機(jī)溶劑，加100mL水稀釋，200mL乙酸乙酯萃取，收集水相，水相用4mol/L鹽酸調(diào)至酸性（pH1），再用乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸，除去溶劑，得到11.8g無色粘稠狀液體化合物4，產(chǎn)率95%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:11.52(br,1H);2.43～2.41(m,2H);2.38～2.27(m,2H);1.61(s,6H)。GC-MS，C6H11NO4，實(shí)測值（計(jì)算值），m/z：161.06（161.07）。

1.2.32,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊酮基)-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮（5）的合成

冰浴條件下，在250mL的三口燒瓶中加入11.0g（68.3mmol）化合物4、100mL二氯甲烷（DCM）、10.8g（75.1mmol）2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮（米氏酸）、10.0g（82.0mmol）DMAP，體系攪拌均勻后加入15.7g（82.0mmol）EDCI，反應(yīng)體系在0℃下攪拌30min。然后室溫?cái)嚢?6h。TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸除去溶劑，再加入150mL乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（100mL×2），有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌（50mL×3）、無水Na2SO4干燥后，減壓旋蒸，除去溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱層析（V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）分離，得到10.4g淡黃色油狀液體化合物5，產(chǎn)率53%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:3.07(s,1H);2.66～2.60(m,2H);2.11～2.05(m,2H);1.57～1.50(m,12H)。IR(KBr),v,cm-1:3002,2968，2930,2871,2848,1740,1719,1648,1561,1385,1369,1246,1052,783,726。元素分析，C12H17NO7，實(shí)測值（計(jì)算值），%:C50.08（50.17）；H6.08（5.97）。ESI-MS，m/z：288.17[M+1]+。

1.2.42,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊基)-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮（6）的合成

冰浴條件下，在250mL的三口燒瓶中加入8.6.0g（30.0mmol）化合物5，60mL乙腈和3mL冰醋酸，體系攪拌均勻后，分3次加入1.9g（50.0mmol）硼氫化鈉。然后體系升至室溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，加5mL水淬滅反應(yīng)，體系減壓旋干后，加50mL水，乙酸乙酯萃?。?0mL×3），有機(jī)相用50mL飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥后，減壓旋蒸，除去溶劑，粗品經(jīng)硅膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分離，得到7.5g淡黃色固體化合物6，產(chǎn)率92%，m.p.141～143℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.55～3.52(m,1H);2.14～2.11(m,2H);2.06～1.96(m,2H);1.82～1.76(m,6H);1.61(s,3H);1.59(s,3H);1.53～1.46(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2971,2938,2867,2853,1735,1720,1647,1556,1381,1366,1239,1048,787,719。元素分析，C12H19NO6，實(shí)測值（計(jì)算值），%:C52.69（52.74）;H7.13（7.01）。ESI-MS,m/z:274.21[M+1]+。

1.2.52-(4-甲基-4-硝基戊基)丙二酸二甲酯（7）的合成

在100mL的三口燒瓶中加入5.5g（20.1mmol）化合物6、20mL甲醇、35mL（2mol/L）氯化氫/甲醇溶液，反應(yīng)體系在室溫下攪拌10h。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋蒸，粗品經(jīng)硅膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:10）分離，得到5.1g白色固體化合物7，產(chǎn)率97%，m.p.134～136℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.66(s,6H);3.51～3.49(m,1H);2.16～2.09(m,2H);2.07～1.98(m,2H);1.84～1.77(m,6H);1.50～1.43(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2977,2942,2870,2847,1737,1724,1652,1551,1378,1371,1050,774,723。元素分析，C11H19NO6，實(shí)測值（計(jì)算值），%:C50.50（50.57）;H7.38（7.33）。ESI-MS,m/z:262.18[M-1]-。

1.2.62-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯（1）的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在50mL的三口燒瓶中加入2.6g（10.0mmol）化合物7、20mL甲醇，再加入260mg10%的Pd/C，反應(yīng)體系脫氣3次后通入氫氣，室溫?cái)嚢?h。TLC監(jiān)測，反應(yīng)結(jié)束后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓抽濾，濾液減壓旋蒸，粗品經(jīng)硅膠柱層析（V（乙酸乙酯）:V（石油醚）=1:3）分離，得到2.2g淡黃色固體化合物1，產(chǎn)率96%，m.p.95～97℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.16(br,2H);3.67(s,6H);3.53(t,1H,J=7.3Hz);1.75(dd,2H,J=15.2,7.4Hz);1.58～1.49(m,2H);1.33～1.24(m,2H);1.21(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:169.8,53.6,52.8,51.1,29.1,25.3,21.2。IR(KBr),v,cm-1:3351,3286,2967,2932,2854,1739,1720,1716,1571,1465,1381,1375,1121,716。元素分析，C11H21NO4，實(shí)測值（計(jì)算值），%:C57.06（57.12）;H9.22（9.15）。ESI-MS,m/z:232.23[M+1]+。

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