三、1996年以后的核苷酸代謝與營養(yǎng)的研究成果

毋庸置疑，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量減少或核苷酸合成需求量高的情況下(腸道損傷后、手術(shù)創(chuàng)傷后、膿毒癥、快速生長的胎兒或新生兒等)，一些快速周轉(zhuǎn)的組織(腸道和免疫系統(tǒng))可能會增加對飲食中外源核苷酸的利用。近20多年來，隨著一些核酸營養(yǎng)類功能食品和飼料添加劑的開發(fā)和應(yīng)用，以及生命科學(xué)的迅速發(fā)展，人們對核酸類物質(zhì)的營養(yǎng)功能的興趣逐漸增加。已經(jīng)相繼有數(shù)十篇綜述發(fā)表，如2012年Hess等在題為《核苷酸在免疫和胃腸系統(tǒng)中的作用：潛在的臨床應(yīng)用》的綜述中指出，危重病患者、受傷患者、免疫抑制患者或慢性胃腸道疾病患者的臨床結(jié)果有所改善；嬰兒配方食品中添加核苷酸有助于促進腸道的成熟和發(fā)育，并增強免疫功能。以下分別就核酸對于一些組織器官或細胞的功能作用等進行簡單介紹。

1、攝入核苷酸有益于肝臟健康

一般認為只有在肝損傷等肝功能不足的情況下攝食核酸的作用才更明顯。但1997年Lopez-Navar—ro等證明，飲食核苷酸有助于補充肝臟RNA池，核苷酸缺乏對肝臟RNA池的影響與饑餓的影響相似，并表明這種影響與年齡有關(guān)。2013年Le等研究了小鼠模型中尿苷穩(wěn)態(tài)的破壞與肝嘧啶代謝與脂質(zhì)積累的關(guān)系。尿苷磷酸化酶的過表達和二氫乳清酸脫氫酶的表達抑制都可以導(dǎo)致肝微泡脂肪變性；尿苷的補充完全抑制了以上兩個原因引起的微泡脂肪變性，并改變了肝臟的NAD(+)/NADH和NADP(+)/NADPH的比值，以及代{身十、氧化還原和抗氧化酶的乙?；闆r。作者認為尿苷通過調(diào)節(jié)肝蛋白乙?；瘉硪种浦靖危荒蜍辗€(wěn)態(tài)的破壞可能是肝嘧啶代謝造成脂質(zhì)積累的原因。可見，攝入核酸的補救合成同從頭合成對于維護肝臟健康都很重要。

2、攝入核苷酸有益于腸道發(fā)育、成熟與修復(fù)

腸道作為吸收營養(yǎng)分子和更新較快的器官，可以直接利用腸道內(nèi)分解的核苷和核苷酸。這比利用肝臟等器官合成的核苷酸效率更高，也更為合理。1998年McCauley在一篇有關(guān)腸細胞核苷酸合成的綜述中提到，核苷酸在腸道發(fā)育、成熟和修復(fù)過程中對腸細胞尤為重要。從頭合成和補救合成途徑的相對貢獻似乎受到隱絨毛軸內(nèi)腸細胞的位置以及飲食攝入的核酸和谷氨酰胺的相對量的影響。研究表明，核苷酸補充并不能增強Caco-2細胞的增殖，但能顯著增強大鼠正常小腸隱窩細胞系(IEC-6)的增殖。特別是CMP豐富的核苷酸混合物能最有效地促進細胞的增殖和成熟。2000年Sato等以Caco-2細胞為模型，發(fā)現(xiàn)是核苷而不是核苷酸有助于腸微絨毛的產(chǎn)生。而當(dāng)添加三碘甲狀腺原氨酸以提高刷狀緣膜堿性磷酸酶活性時，核苷酸也有類似效果。他們得出結(jié)論，核苷酸和核苷的補充可以促進caco-2的形態(tài)分化。2005年Kimura等研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的腺苷和AMP能迅速增加小腸對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。

1999年Sukumar等報道，雖然在腸內(nèi)和腸外補充核苷酸可加速吲哚美辛誘導(dǎo)的腸炎大鼠小腸潰瘍的愈合，但補充核苷酸會加重右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎。2006年Dancey等以成人為研究對象，表明補充膳食核苷酸可改善腸易激綜合征的部分癥狀。2008年Vieites等研究發(fā)現(xiàn)外源性核苷可被小腸細胞(iEC-6細胞)選擇性地吸收，以增加細胞內(nèi)核苷酸池和GTP等的濃度，有利于腸細胞分化和功能變化，并得出外源性核苷促進大鼠腸上皮細胞分化的結(jié)論。

3、核苷酸的攝入有助于保持腎、脾臟、腦等其他組織器官的健康

近年也出現(xiàn)了一些對于攝入核苷酸影響其他臟器的研究。如2006年Elwi等綜述了腎核苷轉(zhuǎn)運蛋白的研究，論述了其生理和臨床意義。已發(fā)現(xiàn)的7種人類轉(zhuǎn)運蛋白(膜蛋白)之問會協(xié)同作用，主要功能是保持胞內(nèi)和胞外的核苷酸平衡。并指出腎臟對核苷的再吸收或分泌是有選擇性的。

2018年Cheng等通過研究喂食5’一AMP對經(jīng)7射線照射造成損傷的小鼠脾臟組織的作用發(fā)現(xiàn)，添加5’-AMP可調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡，修復(fù)經(jīng)7射線照射造成的脾臟受損，提高多項脾臟指標。并指出5，-AMP可以動態(tài)調(diào)節(jié)小鼠脾臟組織氧化還原平衡，增加細胞因子，因此可對小鼠的免疫系統(tǒng)受損起到改善作用。

1996年Chen等通過小鼠模型試驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性核苷酸供應(yīng)不足可能是衰老導(dǎo)致記憶不足或遺傳性記憶不足的原因之一，通過飲食添加核苷和核苷酸可以改善以上原因引起的記憶力下降。大腦依賴于體液中的循環(huán)核苷。2003年Kunii等研究發(fā)現(xiàn)，飲食補充核苷和核酸混合物能夠降低老年小鼠脂褐素特異性腦細胞百分比，減少腦區(qū)空泡數(shù)量，并增加老年小鼠的記憶力。2011年Ipata等對腦核苷代謝進行了綜述，認為缺氧/缺血條件下的精神錯亂可能與腦核苷酸代謝有關(guān)。

4、核苷酸有助于促進腸道菌群的平衡

微生物一般被認為完全依靠從頭合成途徑滿足菌體對NAS的需求，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，微生物也能吸收利用NAS。1997年Sgarrella等發(fā)現(xiàn)，細菌培養(yǎng)液中加入核苷酸可增加細菌的脫氧核糖醛縮酶活性，使核糖成為細菌的碳源。在反芻動物中，微生物源性核酸是氮的主要來源一，主要以核苷的形式被小腸吸收。

2010年Sauer等研究了膳食核苷酸(從酵母中提取)對仔豬小腸內(nèi)微生物生長的影響，發(fā)現(xiàn)3種大腸桿菌菌株(DSM2840、PS37和PS79)、羅伊氏乳桿菌、淀粉樣乳桿菌和糞腸球菌等都可以利用核苷酸，表明了核苷酸在影響腸道細菌生長方面的潛在作用。2017年Doo等研究了在嬰兒配方食品中添加核苷酸和核苷對腸道微生物群的影響，揭示了核苷和核苷酸對嬰兒腸道微生物群組成和代謝活性調(diào)節(jié)有很強劑量依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，添加核苷酸和核苷可以使厭氧菌、消化道桿菌、梭桿菌、乳酸桿菌/葡萄球菌/明串珠菌和面紗菌的含量增加，而使沙門氏菌減少；添加后與核苷酸和硫代謝及鐵獲得有關(guān)的轉(zhuǎn)錄物增加，而共因子和維生素的生物合成減少。與成人相比，老年腸道微生物群的特征是穩(wěn)定性降低，并受生活條件和飲食的影響。2019年Doo等研究了酵母提取物對老年人結(jié)腸微生物群組成和代謝活性的累積影響，發(fā)現(xiàn)可增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量，由此增加丁酸鹽產(chǎn)量。建議飲食補充核苷酸類物質(zhì)以穩(wěn)定和促進老年腸道微生物群的平衡。

5、補充核苷酸有助于提高免疫力

早在1996年Jyonouchi等的研究表明，無核苷酸飲食會抑制啟動的T細胞產(chǎn)生抗原驅(qū)動的細胞因子，而補充核苷酸可能在抗原驅(qū)動的Th細胞激活中發(fā)揮作用，并且這種作用受飲食脂肪酸的影響。1996年Jyonouchi等發(fā)現(xiàn)，口服補充的單核苷酸混合物可防止喂食無核苷酸飲食的C57BL/6小鼠的T細胞依賴性體液免疫下降。外源核苷酸有作為免疫功能調(diào)節(jié)器的潛在作用。飲食核苷酸刺激體液對T依賴性抗原的免疫反應(yīng)，并提高總抗體水平。2001年Maldonaldo的研究進一步證明，在嬰兒配方食品中添加核苷酸似乎有利于免疫，如免疫球蛋白增加，對疫苗的反應(yīng)改善，發(fā)病率降低，對膳食抗原的耐受性增加。2001年Jyonouchi等發(fā)現(xiàn)，飲食核苷酸調(diào)節(jié)小鼠中1型(Thl)和2型T輔助細胞(Th2)對卵白蛋白的免疫反應(yīng)平衡；在產(chǎn)生Th2偏多的BALB/cJ小鼠中，飲食核苷酸僅增加小鼠對Ova的Thl應(yīng)答。松永政司等的研究表明，核苷酸有助于促進一些細胞的凋亡，但不促進癌細胞的生長。但由于使用的是核蛋白，不能定量分析核酸和蛋白質(zhì)的貢獻比例。

6、核苷酸營養(yǎng)與嬰兒健康

1998年Boza討論了膳食核苷酸對嬰兒的小腸(成熟和恢復(fù))和腸道菌群、脂質(zhì)和肝臟代謝以及免疫系統(tǒng)的可能有益影響。指出母乳是嬰兒核苷酸的最佳來源，其核苷酸/核苷譜顯示，與嘌呤相比嘧啶具有明顯的優(yōu)勢。與嘌呤核苷酸相比，嘧啶核苷酸似乎在母乳中能更穩(wěn)定，且在小腸消化過程中也不容易被破壞，因此更容易被吸收并用于合成組織RNA。2004年Schaller等通過常規(guī)嬰兒免疫的抗體反應(yīng)進行測量等臨床實驗，證明了嬰兒配方食品核苷酸補充的免疫益處。2006年Vasquez—Garibay等通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)，核苷酸攝入有助于提高嚴重營養(yǎng)不良兒童胰島素類生長因子I和其他激素生物標志物的水平。2006年Ha、Vkes等研究了添加核苷酸對足月嬰兒生長和免疫功能的影響，研究表明以33.5mg/L劑量補充核苷酸的配方奶粉有助于提高抗體的產(chǎn)生。2007年Lerner發(fā)表綜述指出，對受核苷酸強化的足月和早產(chǎn)兒進行的研究顯示，核苷酸對細胞和肱骨的免疫有益，并且病弱的嬰兒受益更多。

2002年Yu對臨床研究進行了綜述，指出添加核苷酸的嬰兒配方食品在增強免疫力和降低敗血癥風(fēng)險方面具有功效；對于極度早產(chǎn)、出生前和出生后營養(yǎng)攝入明顯低于最佳水平，兒腸道損傷嚴重的嬰兒相關(guān)研究需要大大加強。2010年Singhal等通過臨床研究表明，補充核苷酸會增加配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒的體重和頭圍等，進而認為補充核苷酸可能對大腦早期生長發(fā)育有益。

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